Nguyên nhân chính xác của u não nguyên phát vẫn chưa được ghi nhận đầy đủ. Hầu hết các bệnh u não phát triển do sự tăng trưởng bất thường, không kiểm soát được trong các tế bào não. Một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ hình thành u não nguyên phát bao gồm:
- Phơi nhiễm với bức xạ ion hóa liều cao (dùng để điều trị các bệnh ung thư khác)
- Giới tính (nam giới có nguy cơ cao hơn)
- Tuổi cao (trên 65 tuổi)
- Chủng tộc (Người da trắng có nguy cơ cao hơn)
Ngoài ra, một số yếu tố di truyền cũng làm tăng nguy cơ hình thành u não, ví dụ như u sợi thần kinh, một bệnh lý di truyền ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của các tế bào thần kinh. Nguy cơ mắc bệnh cũng tăng lên đối với những người bị suy giảm hệ miễn dịch (ví dụ như do AIDS). Tính đến nay, vẫn chưa ghi nhận được bằng chứng nào chứng minh rằng việc sử dụng điện thoại di động và lò vi sóng có thể gây u não.