Có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến sa sút trí tuệ. Sa sút trí tuệ não mạch có thể xảy ra khi não phải trải qua nhiều cơn đột quỵ. Ngoài ra, một số bệnh lý thoái hóa thần kinh, ví dụ như bệnh Creutzfeldt-Jakob, bệnh Parkinson, bệnh Huntington và một số loại đa xơ cứng cũng có thể gây sa sút trí tuệ. Thêm vào đó, vi-rút gây hội chứng suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và một số bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, ví dụ như viêm màng não, cũng có thể kích thích phát triển chứng sa sút trí tuệ.
Các nguyên nhân khác bao gồm chấn thương não do té ngã hoặc tai nạn xe cơ giới, lạm dụng đồ uống có cồn và chất gây nghiện, trầm cảm, tiền sử gia đình bị sa sút trí tuệ và tuổi cao. Một số bệnh lý làm tăng nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ bao gồm đái tháo đường, huyết áp cao và cholesterol cao. Ngoài ra, tình trạng tích tụ dịch quá mức trong não do nhiễm trùng hoặc u cũng có thể kích thích phát triển chứng sa sút trí tuệ.