LDLT có thể là giải pháp cuối cùng cho những bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối. Ở người trưởng thành, lý do phổ biến nhất dẫn đến việc cần thực hiện LDLT là xơ gan, nghĩa là sẹo ở gan. Xơ gan chủ yếu là do viêm gan B và C, dùng bia rượu trong thời gian dài, bệnh gan tự miễn và tích tụ chất béo trong gan. Ở trẻ em, tắc nghẽn đường mật bẩm sinh là lý do phổ biến nhất dẫn đến việc cần thực hiện LDLT. Tắc nghẽn đường mật bẩm sinh có nguyên nhân là do không có ống dẫn mật, là các ống dẫn mật ra khỏi gan, hoặc ống dẫn mật bị tắc nghẽn. Mật sau đó quay ngược lại và gây tổn thương mô gan, cuối cùng dẫn đến xơ gan.
Các lý do khác dẫn đến việc cần thực hiện LDLT bao gồm ung thư gan, u gan lành tính và các bệnh gan di truyền.